Отец - Николай Павлович Задорнов, советский писатель, заслуженный деятель культуры Латвийской ССР, лауреат Сталинской премии второй степени за роман "Амур-батюшка".
Мать - Елена Мельхиоровна Задорнова. Родилась в Майкопе, полька по национальности, происходила из старинного шляхетского польского рода Покорно-Матусевичей и известного на Руси рода Олизаровских, который ведет свое начало от короля Стефана Батория – дяди известной серийной убийцы Елизаветы Батори.
В одном из своих выступлений Задорнов сказал, что впервые вышел на сцену во втором классе, играл репку. Дебютировал на телеэкране в 1982 году с монологом "Письмо студента домой".
Настоящая популярность пришла в 1984 году, когда Задорнов прочитал свой рассказ "Девятый вагон". Рассказы и миниатюры Задорнова читали со сцены многие известные артисты, а начиная с конца 1980-х годов он стал сам их исполнять.
С начала 1990-х годов Задорнов был автором и ведущим известных телепередач, таких как "Аншлаг", "Смехопанорама", "Сатирический прогноз", "Дочки-матери".
В 1974 году окончил Московский авиационный институт (МАИ) по специальности инженер-механик.
31 декабря 1991 года в 23:45 именно он, а не глава государства выступал с предновогодним обращением к жителям России. В своем выступлении, которое транслировалось в прямом эфире, так увлекся, что проговорил на минуту дольше, поэтому пришлось задержать трансляцию боя курантов.
Однако обращение Бориса Ельцина было тоже записано и даже транслировалось на телевидении, но уже после обращения Задорнова.
В 1993 году Михаил Задорнов получил квартиру в "номенклатурном доме" для высокопоставленных чиновников по адресу: Москва, Осенняя ул., 4/2, где были также квартиры Б. Н. Ельцина, В. С. Черномырдина, А. В. Коржакова.
Именно Михаил Задорнов вывел на большую эстраду Максима Галкина.
Являлся сторонником нового религиозного движения "Звенящие кедры России" и очень тепло отзывался о Владимире Мегре, с которым близко дружил.
В 2009 году Задорнова обвинили в плагиате за пересказ истории про хатуля-мадана (кота-ученого) из блога ЖЖ-пользователя израильской писательницы Виктории Райхер. Писатель извинился и урегулировал вопрос компенсацией в 100 000 рублей.
Широко известный рассказ Задорнова "Записки охотника за кирпичами" является адаптацией американской городской легенды, известной в интернете в версии премии Дарвина.
Задорнову был запрещен въезд в США и в Украину. 11 марта 2014 года подписал обращение деятелей культуры Российской Федерации в поддержку политики президента РФ В. В. Путина в Украине и Крыму. Американскую визу аннулировал самостоятельно.
В честь Михаила Задорнова был назван астероид, открытый 19 сентября 1974 года советским астрономом Людмилой Черных в Крымской астрофизической обсерватории.
Впервые тяжелое заболевание российский артист подтвердил в октябре 2016 года.